Mastozytose und andere Mast­zell­erkran­kun­gen
(mast cell acti­vation disease, MCAD)

Definition und Systematik der Mastzell­erkran­kun­gen

Mastzellerkrankungen (mast cell activity diseases, MCAD) haben verschiedene Ursachen und dem entspre­chend viele Erschei­nungs­formen. Sie sind komplex und noch sehr unvoll­ständig erforscht. Die Unter­scheidungs- bzw. Diagnose­kriterien sind noch nicht abschlies­send definiert und deshalb noch als vorläufig zu betrachten. Sieht man sich nur mit dem Erschei­nungs­bild (Phänotyp) dieser Krankheit konfrontiert, ohne den zu Grunde liegenden Ent­stehungs­mecha­nismus bereits zu kennen, spricht man vom Mastzell­mediator­syndrom bzw. von Mastzell­mediator­symptomen (mast cell mediator-release symptoms, MCMRS) oder vom Mastzell­aktivitie­rungs­syndrom (mast cell activity syndrome, MCAS) als Sammelbegriff. Das Syndrom ist die Folge einer Mastzell­aktivie­rung (mast cell activation, MCA). In der Literatur verwendet man meist folgende Systematik bzw. Termino­logie zur Gruppierung in verschiedene Formen:

P R I M Ä R E S    MAST­ZELL­AKTIVI­TÄTS­SYNDROM (primary MCAS)

Vom primären Mastzellaktivitäts­syndrom spricht man dann, wenn man Mastzellen mit einer aktivierenden Mutation findet. Das ist bei folgenden Formen der Fall:

Hautmastozytose (cutaneous mastocytosis, CM)

Die Hautmastozytose ist eine seltene Erkrankung, bei der es ausschliesslich in der Haut zu gutartigen Ansamm­lungen von Mastzellen kommt. Das Knochen­mark und andere Organe oder Gewebe sind nie betroffen. Die Haut zeigt rötlich-braune Pigment­flecken, die gelegentlich Bläschen bilden und bei denen durch Reiben eine Schwellung und Rötung aufgrund einer Freisetzung von Histamin aus den Mast­zellen entstehen kann (Darier-Zeichen). Die Krankheit bricht fast immer schon im Kindesalter aus und verheilt meistens bis zur Pubertät. Seltener kann sie auch im Erwach­se­nen­alter weiter bestehen. Die Entstehung ist unklar. Die Krankheit ist nicht vererbbar. Sie wird weiter unterteilt in:

• Maculopapulare cutane Mastozytose (MPCM)
  (veraltet: Urtikaria pigmentosa (UP))
• Diffuse kutane Mastozytose (DCM)
• Mastozytom

Systemische Mastozytose (systemic mastocytosis, SM)

Unter dem Begriff systemische Mastozytose wird eine Gruppe von Erkran­kungen zusammen­gefasst, bei denen es zu ab­normalen Ansamm­lungen von Mast­zellen in einem oder mehreren inneren Organen kommt, mit oder ohne Haut­beteili­gung. "Systemisch" bedeutet, dass die Erkrankung mehrere Organe befällt (oder befallen kann). "-zytose" bedeutet Zunahme der Anzahl Zellen in einem Gewebe.

Anders als bei der reaktiven Mastzell­hyperplasie (siehe weiter unten) stammen die in den befallenen Organen ange­sammelten Mastzellen von einer einzigen mutierten Zelle ab. Dies nennt man monoklonal oder klonal. Abhängig von den Folgen der Mutation unterteilt man die SM weiter in die sehr seltene Mastzell­leukämie und die sehr häufigen syste­mischen Mastzell­über­aktivitäts­störun­gen [Homann et al. 2010, S.545].

Mastzellleukämie (mast cell leukemia, MCL)

Die Mastzellleukämie ist sehr selten. Sie entsteht dadurch, dass eine bösartig entartete, mutierte Mastzelle sich im Blut ungehemmt und schnell zu vermehren beginnt. Es ist eine Form von Krebs, jedoch mit der Beson­derheit, dass nicht in einem festen Gewebe ein Tumor entsteht, sondern dass es sich bei diesem Krebstyp um eine bösartig mutierte Einzel­zelle handelt, die sich in einer Flüssigkeit (Blut) vermehrt und verteilt. Was für eine Mutation zu dieser über­schies­senden Vermehrung führt, ist unklar. Die Mastzell­leukämie ist auch bei medika­men­töser Behandlung kaum behan­del­bar, schreitet schnell voran und führt meist innerhalb weniger Monate nach der Entdeckung zum Tode.

Systemische Mastzellüberaktivitäts­störungen

Viel häufiger als die Leukämie sind die systemischen Mastzell­überakti­vitäts­störungen (mono­klonales systemisches Mastzell­über­aktivitäts­syndrom). Anders als bei der Mastzell­leukämie wirken sich diese patho­logischen Veränderungen nicht so sehr auf die Zellteilung (Proliferation) der Mastzellen aus, sondern führen vor allem zu einer Abnahme der Mastzell­apoptose. Die Apoptose wäre ein eigentlich gewollter program­mierter Zelltod. Weil die Zellen bei der Störung dieses Mecha­nismus zu langlebig werden, nimmt ihre Zahl lokal langsam zu. Die grössere Zellzahl bringt auch eine vermehrte Freisetzung von Mediatoren mit sich.

Unterformen der SM gemäss WHO-Definition:

• Indolente Systemische Masto­zytose (indolent systemic masto­cytosis, ISM): Häufigste Untergruppe der SM, gutartige, milde Verlauf­sform, geringe Beein­träch­tigung, normale Lebens­erwartung.
  • Isolierte Knochen­mark-Masto­zytose (iso­lated bone marrow masto­cytosis, BMM) [Molderings et al. 2011, Tab.1]: Immer ohne Haut­beteiligung und mit eher unauffällig tiefen Serum­tryptase-Werten. Dies führt dazu, dass diese Patienten oft übersehen werden und keine Diagnose erhalten. Ausser in wenigen Fällen, wo einzelne Symptome wie plötzlicher Blut­druck­abfall oder Osteo­porose die Aufmerk­samkeit des gut informierten Arztes zufällig in die richtige Richtung lenken. [Sonneck et al. 2006, S. 159]
  • Schwelende Systemische Masto­zytose (smoldering systemic mastocytosis, SSM): Vor allem das Knochen­mark ist stark betroffen.
• SM mit einer begleitenden klonalen nicht-mastzellartigen Blut­erkran­kung (sm with associated clonal hemato­logical nonmast cell lineage disease, SM-AHNMD): Wenn eine noch undiffe­renzierte Vorläufer­zelle mutiert, bei der noch nicht festgelegt ist, was aus ihr später einmal werden soll, dann entstehen aus dieser Zelle nebst Mast­zellen auch andere Typen von Blutzellen, welche diese Mutation tragen. Nach bisherigen Erkennt­nissen ist dies die zweit­häufigste Untergruppe der SM.
• Aggressive Systemische Masto­zytose (aggressive systemic mastocytosis, ASM): Selten. Zuneh­mender Schwere­grad, Beein­trächti­gung der Organ­funktion von einem oder mehreren Organen, ungünstige Prognose.
• Extrakutanes Mastozytom / Mastzell­sarkom: Äusserst selten kann es vorkommen, dass die sonst nur einzeln vorkom­menden Mast­zellen einen festen Tumor bilden (weltweit nur einzelne Fälle bekannt). Ist er gutartig, spricht man vom extra­kutanen Mastozytom (irgendwo im Körper ausser in der Haut), ist er bösartig, nennt man ihn Mastzell­sarkom.

Fast immer handelt es sich um die ISM oder um eine SM-AHNMD. Die anderen Unter­formen werden nur selten diagnostiziert.

Monoklonale Mastzellen mit unbe­stimmter Bedeu­tung (mono­clonal mast cells with un­determined signi­ficance, MMUS)

Monoklonales Mastzellaktivi­täts­syndrom (monoclonal mast cell activation syndrome, MMAS)

Bei den Diagnosen MMUS und MMAS handelt es sich um ein Zwischen­ding zwischen der reaktiven Mastzell­hyperplasie und der systemi­schen Mastozytose. Diese Mastzell­aktivitäts­störungen unterscheiden sich von der systemischen Mastozytose nur dadurch, dass die geforderte Anzahl und Kombination von Diagnose­kriterien, wie sie von der WHO definiert wurden, nicht erfüllt werden. Einzelne Kriterien sind jedoch erfüllt und weisen deshalb dennoch auf ein Mastzell­geschehen hin. Wenn z.B. die Mutation D816V nachgewiesen werden kann, aber nicht genügend andere Befunde für eine Mastozytose vorliegen, soll die Diagnose "monoklonales MCAS" (=MMAS) gestellt werden. [Horny et al. 2012]

S E K U N D Ä R E S    MAST­ZELL­AKTI­VI­TÄTS­SYN­DROM (secondary MCAS)

Vom sekundären Mastzell­aktivitäts­syndrom spricht man dann, wenn die Mastzell­aktivierung nicht durch aktivierende Mutationen, sondern durch Typ I-Allergien oder durch andere Erkrankungen verursacht wird. Einige Beispiele:

Reaktive Mastzellhyperplasie (reactive mast cell hyper­plasia)

Die reaktive Mastzell­hyperplasie ist eine normale Abwehrreaktion des Körpers bei einer Aktivierung des Immunsystems, z.B. bei einem Infekt. Fühlt sich der Körper von einem Erreger angegriffen, sendet das Immun­system mit Boten­stoffen chemo­taktische Signale aus und lockt damit normale, gesunde, nicht­klonale Mastzellen zum Ort des Geschehens. Die Mastzellen reichern sich im betroffenen Gewebe oder auch im ganzen Körper vorübergehend in einer abnormal hohen Konzen­tration an. Dadurch kommt es lokal zu einer übermässig hohen Ausschüttung von Histamin und anderen Mastzell­mediatoren und zu einer Entzündung. Nach gewonnener Schlacht normalisiert sich dieser reversible Vorgang wieder. Die reaktive Mastzell­hyperplasie ist folglich keine Krankheit, sondern ein in ausser­ordentli­chen Situationen lebens­notwendiger Vorgang. Wir erwähnen sie hier trotzdem, weil sie bei der Diagnose leicht mit einem krankhaften Mastzell­geschehen verwechselt werden könnte und auch für das bessere Verständnis der Mastzell­funktionen.

Allergien

IgE-vermittelte Allergien führen zu heftiger Freisetzung von Mediatoren (Mastzell­degranulation). In bestimmten Fällen wo man dem Allergen dauerhaft ausgesetzt ist und ihm nicht ausweichen kann oder es nicht erkennt (z.B. Haus­staub­milben­allergie, Pollen­allergien), führt dies zu einer dauerhaft beste­henden Erkrankung mit schwan­kender Intensität wie beim primären MCAS.

Bei sehr vielen Betroffenen mit einer primären MCA findet man gleichzeitig auch Allergien. Möglicher­weise weil eine primäre MCA das Immun­system stört und dadurch eine genetische Prä­dispo­sition für das Entwickeln von Allergien darstellt. Jedenfalls kommt es oft vor, dass bei demselben Patienten sowohl ein primäres wie auch ein sekundäres MCAS vorliegt.

Weitere Erkrankungen mit sekundä­rem MCAS

Weitere Beispiele von Erkrankun­gen, bei denen sekundär Mastzell­mediatoren freigesetzt werden:

• Autoimmunerkrankungen
• Infektionen
• Physikalische Urtikaria
• Autoimmune Urtikaria
• Chronische Entzündungen

I D I O P A T H I S C H E S    MAST­ZELL­AKTIVI­TÄTS­SYNDROM (idiopathic MCAS)

Idiopathisches Mastzell­aktivi­täts­syndrom

Oft liegt zwar eine typische Sympto­matik einer Mastzell­erkrankung vor, man kann jedoch auf Grund der Diagnose­kriterien nicht genügend Hinweise für ein Mastzell­geschehen, aber auch keine anderen Erkran­kungen finden, so dass eine Mastzell­erkrankung dennoch die wahrscheinlichste Ursache scheint. Dann spricht man vom idio­pathi­schen Mastzell­aktivitäts­syndrom. "Idiopathisch" (von idio = unwissend und pathos = Krankheit) heisst bloss, dass man noch nicht weiss, womit man es zu tun hat.

Vielleicht ist ja bei denjenigen Fällen von idiopathi­schem Mastzell­aktivitäts­syndrom, wo man keine Abnorma­litäten bei den Mastzellen finden kann, nicht eine Mastzell­über­aktivitäts­störung, sondern eine Histamin­abbau­störung der HNMT oder eine Abbau­störung irgend­welcher anderer Mediatoren die Ursache oder zumindest verstärkend daran beteiligt?

Denkbar ist auch, dass es sich in einigen Fällen um die Aktivierung von basophilen Granulozyten handelt, die ebenfalls Histamin ausschütten können [Akin et al. 2011, S.1102].

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Symptome

Quellenangaben

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