Krankheitsmechanismen der Mastzell­aktivie­rungs­erkran­kun­gen (MCAD)

Zusammenfassung:

Mastzellen werden im Knochenmark aus Blutzellen bildenden Vorläufer­zellen gebildet. Von dort wandern sie durch das Gewebe und reifen zu Mastzellen heran, um schliess­lich in irgend einem Organ ihre Funktion zu erfüllen. Diese Funktion besteht darin, auf bestimmte Reize zu reagieren und Mediatoren (Boten­stoffe) auszu­schütten.

Irgendwann im Laufe des Lebens kann eine einzelne Vorläufer- oder Mastzelle durch eine Gen­mutation eine krankhafte Veränderung erfahren, derart, dass sie entweder dauer­aktiviert ist, oder viel leichter aktivierbar (überempfindlich) wird. In solchen Fällen handelt es sich folglich um eine im Laufe des Lebens erworbene Erkrankung, die nicht direkt vererbt wird. Erbliche Varianten kommen jedoch ebenfalls vor.

Der Aktivitätszustand der mutierten Mastzellen ist dauerhaft erhöht und dadurch nicht mehr regulierbar. Die Über­aktivie­rung löst in den aktivierten Zellen folgende Reaktionen aus:

• Erleichterte Freisetzung und vermehrte Neu­synthese von Mastzell­mediatoren
• Aktive Wanderung durch das Gewebe
• Zelldifferenzierung (d.h. Speziali­sie­rung auf bestimmte Funktionen)
• Langlebigkeit durch gestörte Apoptose (=program­mierter Zelltod). Dass sie nicht mehr zum geplanten Zeitpunkt eliminiert werden, erhöht deren Anzahl.
• Bei bestimmten Mutationen ist auch eine verstärkte Vermehrung (Proli­feration, Zellteilung) der Mast­zellen zu beobachten. Dies führt zur Anrei­cherung krankhaft veränderter Mastzellen in den betroffenen Organen oder Geweben, was zu einer sono­graphisch sichtbaren Vergrös­serung befallener Organe führen kann.

Sinn und Zweck der Freisetzung hunderter verschiedener Mastzell­mediatoren ist es, mit diesen Boten­stoffen biochemische Signale an andere Zellen weiter zu geben. Die umliegenden Zellen sollen informiert werden, was in der aktuellen Situation zu tun ist. Die Über­aktivie­rung kann auf diese Weise zunächst lokal zu Symptomen führen, indem die umlie­genden Zielzellen (normale Körper­zellen) durch die ausge­schütteten Mediatoren in einen Ausnahme­zustand versetzt werden.

Vor allem werden aber durch die ausge­schütte­ten Mediatoren auch die noch gesunden Mastzellen in der Umgebung angelockt und ebenfalls aktiviert (sekundäre Aktivierung), wodurch auch diese beginnen, Mediatoren auszu­schütten. Dies aktiviert wiederum noch mehr Mastzellen in noch grösserem Umkreis. Ab einer gewissen Signal­stärke können die Mediatoren bis ins Lymph­system und in die Blutbahn gelangen. Dies mobilisiert und aktiviert wiederum noch mehr Mastzellen in noch grösserer Entfernung. Auf diese Weise kann sich der Krankheits­zustand mit der Zeit auf den gesamten Körper ausbreiten. So kann eine lokale Mutation zu einer systemischen (=den gesamten Körper betref­fenden) Erkrankung führen.

Bei sehr ungünstigen Verlaufs­formen werden auch Nicht-Mastzell-Immun­zellen mit stimuliert. Bei einer solchen immun­system­übergrei­fenden Erkrankung zeigt eine mastzell­spezifische Medikation oft keinen Erfolg mehr.

Auf der vorhergehenden Seite wurde die Beschaf­fen­heit und Funktion gesunder Mastzellen erklärt. Nun gehen wir auf die verschie­denen krankhaften Vorgänge ein, an denen Mast­zellen beteiligt sind und bei denen Histamin und andere Mediatoren freigesetzt werden.

Kurze Einführung in die Grundlagen der Genetik

(Wer bereits Grundkenntnisse in Genetik hat, oder es gar nicht bis ins Detail verstehen möchte, kann dieses Kapitel überspringen.)

Was ist ein Gen?

Jeder Mensch besteht aus mehreren Billionen kleiner Zellen und in jeder einzelnen Zelle steckt eine voll­ständige Kopie des gesamten Erbguts mit etwa 30'000 verschie­denen Genen. In diesen Genen steckt die Erbinformation, welche die verschie­densten Eigen­schaften und Mecha­nismen unseres Körpers bestimmt und von Generation zu Generation weiter vererbt wird. Gene sind einzelne Informations­abschnitte im Erbgut, von denen vereinfacht gesagt jeder Abschnitt die Information enthält, wie ein ganz bestimmtes Protein (=Eiweiss) aufgebaut sein muss. Genauer: In welcher Reihen­folge die Amino­säuren, aus denen die Proteine bestehen, ketten­förmig aneinander gereiht werden müssen. Die Amino­säuren tragen unter­schied­li­che Ladun­gen, die lokal zu anzie­henden und abstos­senden Kräften führen, so dass sich der Protein­strang zu einem Knäuel mit einer ganz bestimmten Form zusam­menfaltet. Durch diesen bestimmten, individu­ellen Aufbau und durch die Ladungen auf seiner Ober­fläche erhält jedes Protein eine ganz bestimmte Funktion. Einige Proteine sind Bau­stoffe (z.B. Haut und Binde­gewebe aus Kollagen, Haare und Finger­nägel aus Keratin), andere sind Enzyme. Enzyme sind eine Art "Maschi­nen", die durch ihre blosse Anwe­senheit und ihre indivi­duelle Struktur bewirken, dass an ihrer Ober­fläche ganz bestimmte chemische Reakti­onen ablaufen können, die sonst nicht ablaufen könnten. Z.B. die Diamin­oxidase (DAO) und die Histamin-N-Methyl­transferase (HNMT), welche Histamin abbauen können.

Gendefekte, Genvarianten, Poly­morphis­men

Weil alle Gene schon seit hundert­tausenden von Jahren über unzählige Generati­onen hinweg immer wieder kopiert wurden, gibt es heute von den meisten Genen mehrere verschie­dene Varianten, was zur Folge hat, dass sich die einzelnen Individuen vonein­ander unterscheiden. Auch vom DAO- und vom HNMT-Gen hat man in Studien mehrere verschiedene Varianten gefunden, von denen nicht alle das Histamin gleich schnell abbauen können. Dass in der Bevöl­kerung von einem Gen mehrere Varianten existieren, nennt man in der Fach­sprache Poly­morphis­mus (von poly = viel und morph = förmig) oder auch "Single Nucleotid Poly­morphism" (SNP) für eine Variante, die durch Austausch eines einzelnen Bausteins ("Buch­stabens") entstanden ist (siehe Abbildung).

Der Begriff "Gen­defekt" ist zwar umgangs­sprachlich geläufiger und leichter verständlich als der Fach­begriff Poly­morphis­mus, jedoch auch ethisch proble­matisch und politisch wie auch sachlich nicht korrekt: Ob eine Gen­variante sich vorteilhaft oder nachteilig auswirkt, hängt von der Umwelt ab, in der sich dieses Gen (bzw. der Organismus) behaupten muss. Eine Genvariante an sich kann deshalb nicht "gut" oder "schlecht", "gesund" oder "defekt" sein.

Ein eindrückliches Beispiel hierfür ist die Sichel­zellen­anämie. In den meisten Regionen stellt diese Erb­krankheit, die zu sichel­förmig verkrüp­pelten roten Blut­körper­chen führt, einen Überlebens­nachteil dar, so dass die Krank­heit entspre­chend sehr selten vorkommt. In einigen Malaria­gebieten ist die Sichel­zellen­anämie aber weit verbreitet, weil die veränderten Blut­körper­chen nicht vom Malaria­erreger befallen werden können. Die Träger dieser Mutation sind vor Malaria geschützt und haben deshalb unter diesen Umwelt­bedingun­gen die besseren Überlebens­chancen als die Träger der "normalen" Gen­variante.

Die Laktose-Unverträg­lichkeit Erwach­se­ner ist eben­falls kein "Fehler", sondern hat einen biologi­schen Sinn: So soll verhindert werden, dass die älteren, selbstän­digeren Kinder zu Nahrungs­konkur­renten der später geborenen und noch voll auf Mutter­milch angewie­senen Kinder werden. Somit ist eigentlich das Vertragen von Milch­zucker der "Fehler", der sich für einzelne Völker­gruppen mit dieser Mutation aber irgend­wann als vorteilhaft heraus­stellte, als diese lernten, wild lebende Säuge­tiere zu domesti­zieren und zu melken.

Der wertende Begriff "Gen­defekt" ist deshalb eigentlich nicht korrekt, wird aber zwecks besserer Verständ­lichkeit dennoch oft verwendet.

"Entartete" Zellen nach Mutationen in Proto­onkogenen

Der menschliche Körper besteht aus etwa 50 Billionen Zellen. In jeder einzelnen Zelle ist jeweils das gesamte Erbgut und damit der vollständige Bauplan des gesamten Körpers enthalten, der etwa 3.2 Milliarden einzelne "Buchstaben" (Nukleotide) umfasst. Darin enthalten sind etwa 25'000 Abschnitte, die eine bestimmte Bedeutung haben und die man Gene nennt. In diesem Erbgut entstehen, weil es so umfangreich ist, entsprechend viele Fehler, sei es spontan beim Kopieren, durch chemische Einflüsse (krebserregende oder erbgut­verän­dernde Substan­zen) oder durch energie­reiche Strahlung (Röntgen­strahlen, Radio­aktivität, UV-Licht der Sonne). Im Laufe unseres Lebens treten deshalb in unzähligen Zellen unseres Körpers solche Fehler auf. Ein Teil davon bleibt folgenlos, andere können aber dazu führen, dass das Gen, in dem die Mutation liegt, seine Funktion verliert oder verändert. Da nur eine einzelne von vielen Billionen Zellen betroffen ist, hat das zwar manchmal ungünstige bis fatale Folgen für die einzelne Zelle, aber nicht für den Körper als Ganzes. Für den Körper ist der Verlust oder die Fehl­funktion einer Einzelzelle vernach­lässigbar. Es gibt aber ein paar verhäng­nisvolle Ausnahmen, wie wir gleich sehen werden:

Zu den Proto­onkogenen (aus "proto" = vor, "onko" = Krebs" und "Gen" = ein Abschnitt im Erbgut) zählt man alle Gene, deren Ausfall zu einer Entartung der betroffenen Zelle in irgend einer Form führen würde, wenn eine funktions­verändernde Mutation in diesem Gen auftreten würde (meist eine unge­hemmte Vermeh­rung). Dazu gehören insbesondere diejenigen Gene, die in irgendeiner Weise – direkt oder indirekt – am normalen Zellwachstum, an der Zellteilung oder an der Zell­differenzie­rung beteiligt sind. Wenn ein solches Proto­onkogen durch eine Mutation seine Funktion verloren hat, nennt man es Onkogen (Krebsgen). Die betroffene Zelle gerät ausser Kontrolle. Was dann passiert, hängt davon ab, was genau durch die Mutation kaputt gegangen ist. Die schlimmst­mögliche Folge wäre, dass ein bösartiger Tumor oder Blutkrebs (Leukämie) entsteht und sich im Körper ausbreitet. Es gibt aber noch ganz andere, sehr spezielle Möglich­keiten, was dabei durch­einander geraten kann. Eine davon schauen wir uns gleich etwas genauer an:

Körperliche Ursachen von Mastzellaktivierungserkrankungen

Bei den körperlichen Ursachen auf molekularer Ebene handelt es sich um genetische Veränderungen, welche zu einer Aktivitätssteigerung der betroffenen Mastzellen führen.

Im Körper gibt es verschiedene Zelltypen, die auf unter­schiedli­che Aufgaben spezialisiert sind (so ähnlich wie Menschen mit unter­schiedli­chen Berufen, die zusammen eine Gemein­schaft bilden). Die Speziali­sierung entsteht, indem nicht in allen Zellen alle Gene gleicher­massen aktiv sind. Mastzellen haben vor allem die Aufgabe, Bedrohungen zu erkennen und darauf hin Botenstoffe auszu­schütten. In den letzten Jahren hat man verschiedene Mutationen in verschie­denen Genen entdeckt, welche sich störend auf das Funktionieren der Mastzellen auswirken [Traina et al. 2012]. Wahr­scheinlich muss sogar meistens eine Kombination mehrerer, erst unvoll­ständig bekannter, Gen­mutationen vorliegen. In Frage kommen Verände­rungen an Kinasen, Rezeptoren und anderen Proteinen der biochemi­schen Signalübertragungskette.

Somatische Mutationen, Klonalität

Mastzellmutationen sind fast immer somatisch. Somatisch bedeutet, dass die Mutation zufällig irgendwann im Laufe des Lebens in einer einzelnen Zelle auftritt und sich mit der Teilung dieser Zelle verbreitet, dass aber die Keimbahn (Spermien, Eizellen) nicht betroffen ist und dadurch die Mutation nicht vererbt wird. Meistens sind alle mutierten Zellen aus einer einzelnen mutierten Vorläufer­zelle im Knochen­mark hervor­gegangen. Dies nennt man Klonalität oder (mono)klonale Zellen. Auch reifende oder ausgereifte Mastzellen irgendwo im Körper können mutieren.

Vererbbare Mutationen (Keimbahnmutationen)

Vererbbare Mutationen sind ebenfalls möglich. In diesem Fall tragen sämtliche Körper­zellen die Mutation. Dadurch ist auch die Keimbahn (die der Fort­pflanzung dienenden Geschlechts­zellen: Spermien bzw. Eizellen) betroffen. Die Mutation wird an die Nach­kommen weiter gegeben und die Krankheit tritt familiär gehäuft auf. Man weiss leider noch sehr wenig darüber, kann sie noch nicht mittels Routine­diagnostik testen und entdeckt sie dem entsprechend sehr selten. [Pardanani 2012, S.403 und 405; Valent et al. 2012, S.215]

Verteilungsmuster mutierter Mast­zellen

Typischerweise ist nur ein kleiner Teil der Mastzellen in einem Teil des Körpers betroffen. Sämtliche Organe und Gewebe können betroffen sein. Meistens sind mehrere Organsysteme betroffen.

Mastzell­aktivierende Pathomechanismen

Es gibt wohl verschiedene molekulare Mechanismen, die eine Mastzell­aktivierungs­erkran­kung hervorrufen können. Hier stellen wir einen vor, der bereits erforscht ist:

Die Tyrosinkinase KIT, ein Stamm­zell­faktor-Re­zep­tor

Der wichtigste Wachs­tums­faktor der Mast­zellen ist ein Zytokin mit der Bezeichnung "Stammzellfaktor" ("stem cell factor", SCF). Der Stamm­zell­faktor steuert das Wachstum der Mastzelle, indem es an den Stamm­zell­faktor-Rezeptor bindet und diesen dadurch aktiviert. Dieser Rezeptor heisst Tyrosinkinase KIT (oder CD117, c-Kit) und steckt in der Zell­membran auf der Oberfläche der Zelle. [Yuzawa et al. 2007]
Wenn die Tyrosinkinase KIT durch den Stammzell­faktor aktiviert wird, schaltet dieses Signal mehrere Zell­funktio­nen ein: Die Zelle vermehrt sich, sie differenziert sich (d.h. spezialisiert sich auf bestimmte Funktionen), sie setzt Mediatoren frei (haupt­sächlich Histamin), sie wandert durch das Gewebe und sie wird langlebiger.

Bestimmte Mutationen in einem bestimmten Bereich des KIT-Gens (in Exon 17) verändern jedoch den genetischen Bauplan so, dass eine verkrüppelte Tyrosin­kinase KIT hergestellt wird, welche bereits die Form aufweist, die sie normaler­weise erst dann einnehmen würde, wenn der Wachstums­faktor angedockt hat. Diese Dauer­aktivierung hat zur Folge, dass der Zelle andauernd das Signal zum Wachstum gegeben wird, unabhängig davon ob der Wachstums­faktor anwesend ist oder nicht. [Hartmann et al. 2009]

Bei Fällen mit Mastozytose findet man weitaus am häufigsten eine somatische D816V (Asp-816-Val) Punktmutation im Gen der Tyrosinkinase KIT. Laut Akin et al. tragen mehr als 90 % aller Erwach­se­nen mit systemischer Masto­zytose diesen Gendefekt [Akin et al. 2010, S.1100]. In anderen Studien wird die Häufigkeit von D816V mit 29 bis 100 % der SM-Patienten angegeben [Traina et al. 2012].

Andere, noch weitgehend unerforschte Ursachen

Nebst dem Codon KIT D816V sind auch zahlreiche andere Mutationen in diesem Gen sowie in anderen Genen ("platelet derived growth factor alpha", Rezeptor­proteine) identifiziert worden, die zu einer Dauer­aktivierung der betroffenen Mastzellen führen [Molderings et al. 2010, S.723; Pardanani 2012, S.403] oder die zumindest in Masto­zytose-Patienten sehr häufig vorkommen, ansonsten aber noch nie gefunden wurden [Traina et al. 2012]. Offenbar hat die Mutation D816V alleine relativ milde Auswir­kungen und führt erst in Kombination mit unbekannten weiteren Mutationen zu einer starken Aktivierung [Chaix et al. 2013]. Zahlreiche weitere angeborene und erworbene Stoff­wechsel­störungen sind denkbar, die zu Mastzell­aktivierung führen können. Die Forschung auf diesem Gebiet hat erst gerade begonnen. Ein Beispiel: [Fang et al. 2012].

Nur bei einem sehr kleinen Teil der Systemischen Mastzellaktivierungserkrankungen findet man die oben geschilderten KIT-Mutationen als eine bekannte Ursache und kann sie auf Grund dessen als Mastozytose-Fälle diagnostizieren. Bei den allermeisten Fällen ist es bisher noch nicht gelungen, verantwortliche Genmutationen zu identifizieren. Trotzdem muss irgendeine Störung vorliegen, welche die Mastzellen aktiviert oder leichter aktivierbar macht. Diese Fälle von idiopathischer (=noch unbekannter) Mastzellaktivierung, welche die Diagnosekriterien für eine Mastozytose nicht zu erfüllen vermögen, bezeichnet man als idiopathisches Systemisches Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS).

Schematische Unterteilung der Systemischen Mastzell­aktivie­rungs­erkran­kungen (MCAD): Bei einer kleinen Zahl von Fällen kann man eine bekannte körperliche Ursache finden, welche zu primärer Mast­zell­aktivie­rung führt. Dabei handelt es sich entweder um die seltene Syste­mische Masto­zytose oder um eine äus­serst seltene Mast­zell­leu­kämie. Die weitaus meisten Fälle bezeich­net man auf Grund der noch unbe­kannten Ursache als idio­pathi­sches (oder womöglich auch durch ungünstige Umwelt­faktoren verursachtes) Mastzell­aktivie­rungs­syndrom (MCAS). Man kann bisher nur vermuten, dass es sich möglicher­weise ebenfalls um eine primäre Mast­zell­akti­vierung handeln könnte. Nicht zu den MCAD gehören Erkran­kungen, die bloss sekundär zu Mast­zell­akti­vierung führen, wie z.B. die Allergien.

Auswirkungen aktivierender Gen­defekte:

Verhaltensänderungen aktivierter Mastzellen

Wenn eine Mastzelle aktiviert wird, kann sie folgende Veränderungen erfahren:

• Erleichterte Freisetzung und vermehrte Neu­synthese von Mastzellmediatoren
• Aktive Wanderung durch das Gewebe
• Zelldifferenzierung (d.h. Speziali­sie­rung auf bestimmte Funktionen)
• Langlebigkeit durch gestörte Apoptose (=program­mierter Zelltod). Dass sie nicht mehr zum geplanten Zeitpunkt eliminiert werden, erhöht deren Anzahl.
• Bei bestimmten Mutationen ist auch eine verstärkte Vermehrung (Proli­feration, Zellteilung) der Mast­zellen zu beobachten. Dies führt zur Anreicherung krankhaft veränderter Mastzellen in den betroffenen Organen oder Geweben, was zu einer Vergrösserung befallener Organe führen kann, die bei einer Ultraschalluntersuchung sonographisch sichtbar ist.

Je nach körperlicher Ursache und auslösendem Reiz müssen nicht immer alle diese Effekte auftreten. Die Langlebigkeit durch gestörte Apoptose und die beschleunigte Vermehrung führen zu einer langsamen Anreicherung mutierter Mastzellen in den betroffenen Organen bzw. Geweben.

Signalausbreitung, Informationsübertragung auf Zielzellen

Sinn und Zweck der Freisetzung hunderter verschiedener Mastzellmediatoren ist es, mit diesen Botenstoffen biochemische Signale an andere Zellen weiter zu geben. Die umliegenden Gewebezellen, die Zellen des Immunsystems und auch andere Mastzellen sollen informiert werden, was los ist und was in der aktuellen Situation zu tun ist.

Schematische Zeichnung: Mastzellen im Gewebe, mit Blutkapillaren und Lymph­kanal. Die Mastzelle im linken oberen Bereich ist aktiviert und setzt Mediatoren in die Zell­zwischen­räume frei (orange eingefärbt).

Eine Überaktivierung kann zunächst lokal zu Symptomen führen, indem die umlie­genden Zielzellen (normale Körper­zellen) durch die ausge­schütteten Mediatoren in einen Ausnahme­zustand versetzt werden.

Vor allem werden aber durch die ausge­schütteten Mediatoren auch die noch gesunden Mast­zellen in der Umgebung angelockt und ebenfalls aktiviert (sekundäre Aktivierung), wodurch diese ebenfalls beginnen, Mediatoren auszu­schütten [Homann et al. 2010, S.545; Homann et al. 2010b, S.194]. Dies aktiviert wiederum noch mehr Mast­zellen in noch grös­serem Umkreis. Ab einer gewissen Signal­stärke können die Mediatoren bis ins Lymph­system und in die Blutbahn gelangen. Dies mobilisiert und aktiviert wiederum noch mehr Mast­zellen in noch grösserer Entfernung. Auf diese Weise kann sich der Krank­heits­zustand mit der Zeit auf den gesamten Körper ausbreiten. So kann eine lokale Mutation zu einer systemi­schen (=den gesamten Körper betref­fenden) Erkrankung führen. Siehe Abbil­dungen oben und unten.

Bei sehr ungünstigen Verlaufsformen werden auch Nicht-Mastzell-Immun­zellen mit stimuliert. Bei einer solchen immun­system­über­greifen­den Erkran­kung zeigt eine mastzell­spezifi­sche Medikation oft keinen Erfolg mehr.

Diese schematische Zeichnung zeigt eine krankhaft veränderte Mast­zelle (links), welche Media­toren in den Zell­zwischen­raum (Bildmitte) ausschüttet. Diese Media­toren wirken nicht nur direkt auf benach­barte Gewebe­zellen (unten rechts) ein, sondern auch indirekt, indem gesunde Mast­zellen (oben rechts) aktiviert werden. Deren freige­setzte Media­toren docken dann an die Re­zepto­ren weiterer benach­barter Gewebe­zellen an.

Bei aktivierten Mastzellen werden aber nicht nur gespeicherte Mediatoren freigesetzt. Auch die Neusynthese von Arachidon­säure­metaboliten (Prosta­glandin D2, Leukotriene C4, ...), von Cytokinen und Chemokinen wird angeregt [Akin et al. 2010, S.1100].

Der Verlauf und Schweregrad der Erkran­kung wird möglicherweise gar nicht so sehr durch die Art der Mutation bestimmt. Entschei­dender sind vermutlich der Reife­grad und Ort der mutierten Zelle und in welche Organe und Gewebe die mutierten Tochter­zellen wandern.

Symptome werden ausgelöst durch 1) die freigesetzten Mediatoren und 2) bei den aggressiveren Formen selten auch durch gestörte Organ­funktio­nen bei grossen Mastzell­ansammlun­gen in den infiltrierten Geweben, auf Grund von Verdrängung (z.B. Blutarmut (Anämie) bei Knochen­mark­infiltration) [Homann et al. 2010, S.545].

Die Menge ausge­schüt­teter Mediatoren in einem bestimmten Organ oder Gewebe ist abhängig von:

• Anzahl der (krankhaft veränderten) Mastzellen (Zelldichte). Diese nimmt lokal zu, indem ...
  • ... bei aktivierten Mastzellen die Apoptose (program­mierter Zelltod) deaktiviert wird. Die Mastzellen werden nicht mehr nach Erreichen der vorge­sehenen Lebens­dauer eliminiert.
  • ... Mastzellen aus anderen Körper­teilen durch die Boten­stoffe aktivierter Mastzellen chemo­taktisch angelockt werden,
  • ... pathologisch veränderte Zellen sich unkontrolliert vermehren (was nur bei bestimmten Mutationen der Fall ist).
• Signalverstärkung. Auch die gesunden Mastzellen können sekundär durch die von den mutierten Mast­zellen ausge­schütteten Mediatoren alarmiert und aktiviert werden. [Homann et al. 2010, S.545; Homann et al. 2010b, S.194]
• Strukturelle Verände­rungen mutierter Mast­zellen, die zu verstärkter Frei­setzung führen
• Stimulation durch Trigger­faktoren (Aktivierung). Die uns bekannten Auslöser nennen wir auf der Seite Therapie > Auslöser meiden.

Krankheitsverlauf, Prognose

Die Erkrankung kann sowohl plötzlich ausbrechen wie auch ganz allmählich zunehmen oder seit Geburt bestehen.

Das Vorhandensein einer aktivierenden Mutation ist wohl eine notwendige Voraus­setzung für das Entstehen der primären MCAD, reicht aber alleine nicht aus. Es gibt Personen, die trotz solcher Mutationen bis an ihr natürliches Lebens­ende nicht mehr als eine kleine Befindlich­keits­störung entwickeln. Folglich muss es noch andere Faktoren geben, welche die Aktivierung voran treiben. Das sieht man auch daran, dass es vielen Betroffenen so vorkommt, als bräche die Krankheit von einem Tag auf den anderen plötzlich aus, während man vorher symptomfrei war. Dies ist meist nach besonders belastenden Ereignissen der Fall, z.B. ein schwerer Verkehrs­unfall mit Operationen und Spital­aufenthalt. Das kann man vermutlich so erklären, dass die sehr langsame Zunahme mutierter Mast­zellen vorher nicht bemerkt wurde, weil sie erst sehr milde und alltägliche Symptome bewirkte. Erst bei einem ausser­gewöhn­lichen Ereignis, bei dem mehrere sehr starke Trigger­faktoren gleichzeitig einwirken (im erwähnten Beispiel: Verletzungen, Desin­fektions­mittel, Schmerz­mittel, Narkotika, Röntgen­kontrast­mittel und andere Medika­mente, grosser emotio­naler Stress), werden die Mastzellen um ein Vielfaches stärker als sonst aktiviert (vielleicht im Zusam­men­spiel mit dem Immun­system?) und lösen einen Schub aus, der nicht so schnell wieder abklingt (oder der vielleicht auf noch ungeklärte Weise zu einer dauerhaften Mastzell­aktivie­rung führt?). Auch Infekti­onen können auslö­sende Ereig­nisse sein.

Die Intensität der Symptome ist oft schwankend. Typischer­weise treten zu Beginn nur einzelne Phasen mit Sympto­men auf (Schübe, Episoden). Mit der Zeit werden dann die Schübe länger, die Pausen dazwischen kürzer, bis man permanent unter chronischen Symptomen leidet. Andere Krankheits­verläufe sind jedoch ebenfalls möglich.

Die Erkrankung ist grund­sätzlich nicht ansteckend, könnte aber unter Umständen bei Organ­spenden auf den Empfänger übertragen werden.

Prognose im Normalfall

Anders als bei bösartigen Krebsformen gerät bei Mastzell­aktivierungs­erkran­kungen die Zellteilung nicht ausser Kontrolle. Der Krank­heits­verlauf ist daher in den aller­meisten Fällen langfristig gesehen konstant oder über die Jahre gesehen ganz langsam ansteigend (wobei unklar ist, ob der Anstieg körperlich bedingt oder auf Umwelt­faktoren zurückzu­führen ist). Die Sterblich­keit dürfte in etwa gleich gross sein wie bei der Durch­schnitts­bevölkerung. Die Prognose ist somit "günstig", wie es der Mediziner auszu­drücken pflegt. Die Erkrankung ist allerdings nach derzeiti­gem Forschungs­stand grund­sätzlich nicht ursächlich heilbar, sondern lediglich medika­mentös und mit dem Meiden der Auslöser be­herrsch­bar. Es gibt einzelne Berichte über plötzliche Heilungen (Spontan­remissi­onen), bei denen jedoch wegen der diagnosti­schen Schwierig­keiten unklar ist, um welche Art von Erkrankung es sich wirklich handelte.

Anaphylaxie, anaphylaktoide Schocks

Nur ein Teil der Betroffenen ist anfällig für anaphy­laktoide Reaktionen nach der Exposition mit mastzell­aktivie­renden Auslösern oder kann sogar ohne einen erkenn­baren bekannten Auslöser anaphy­laktoide Schocks erleiden (idiopathische Anaphylaxie). Ein derartiger plötzlicher Kreislaufkollaps kann mit rechtzeitig angewendeten Notfall­medika­menten günstig beeinflusst werden. Im schlimmsten Fall kann ein anaphylak­toider oder anaphylak­tischer Schock jedoch zum Tode führen. Betroffene mit einer bekannten Neigung zu Anaphylaxie haben daher im Vergleich zu anderen Betroffenen ein erhöhtes Sterblich­keits­risiko. Dies besonders dann, wenn die Therapie­mass­nahmen nicht sorgfältig befolgt werden (z.B. Diätfehler, unver­trägliche Medika­mente).

Aggressivere Verlaufsformen

Nur bei bestimmten aggressiveren Formen von systemischer Masto­zytose ist auch eine verstärkte Zell­teilung der Mast­zellen zu beobachten. Einzelne Organe könnten heftige Beschwer­den verur­sachen, in ihrer Funktion erheblich beein­trächtigt sein oder geschädigt werden.

Nur äusserst selten (bisher weltweit erst wenige Einzelfälle bekannt) kann die Erkrankung in eine Mastzell­leukämie über gehen (rasche Vermehrung von Mastzellen in der Blutbahn), mit einer rasend schnellen Ver­schlech­terung des Befindens, was zumeist innert weniger Monate zum Tode führt. Nur sehr schwer behandelbar. Prognose ungünstig.

Empfohlene Lektüre für Betroffene

Die folgenden wissenschaftlichen Publikationen sind deutsch und frei zugänglich:

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Quellenangaben

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